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EGFR突变又出新靶药

发布时间:2018-11-13 浏览量:192

EGFR为非小细胞肺癌(NSCLC)的常见突变,目前临床常用的TKIs(酪氨酸激酶抑制剂)有一代的吉非替尼、埃克替尼及厄洛替尼,二代的阿法替尼,和三代的奥希替尼。EGFR-TKIs的研发与时并进,近期陆续有新药以漂亮的临床数据火热登场。今天就给大家分享最近处于临床试验阶段的EGFR-TKIs新药及其研究结果。

 

三代TKI纳扎替尼:控制率高达93%,入脑好

Nazartinib(纳扎替尼, EGF816)是第三代EGFR-TKI,该药的II期临床试验部分结果在2018年ESMO大会上公布。

 

试验共纳入45例EGFR 21-L858R(+)或/和19del(+)的晚期初治NSCLC患者,接受口服纳扎替尼(150mg,qd)。亚洲患者占了62%。试验的ORR(客观有效率)为64%(29例),其中1例达到PR(完全缓解),DCR(疾病控制率)为93%。6个月DoR(反应持续时间)率为91%,6个月PFS(无进展生存)率为83%,6个月OS(总生存)率为95%。PFS、DoR及OS未达到。

 

(图片源于网络)

 

脑转移疗效不俗:

 

入组时共有17例脑转移患者,其中9例(53%)患者有脑转移消退。基线无脑转移的27例患者中,仅有1例在治疗过程出现新的脑转移。

 

安全性:

 

常见不良反应(AE)是包括腹泻(38%)、斑丘疹(31%)、口腔炎(24%)、咳嗽(22%)、食欲下降(22%)、瘙痒(20%)和发热(20%)。(38%),斑丘疹(31%),口腔炎(24%),咳嗽(22%),食欲下降(22%),瘙痒(20%)和发热(20%)。 最常发生(超过5%)的≥3级AE是斑丘疹(发生率为9%)。 9例患者出现PD(疾病进展)而停药,1例因斑丘疹而停药,1例患者出现死亡。

 

总体来说,纳扎替尼一线治疗EGFR(+)的疗效可观,具有良好的入脑效果,且安全性可控。但试验数据未收集完,需要进一步的观察以确定其临床疗效,看看是否可与奥希替尼相媲美。

 

三代药Lazertinib入脑效果强

Lazertinib是韩国柳韩洋行的不可逆的第三代EGFR-TKI,具有强大的血脑屏障穿透能力。在EGFR L858R+T790M突变的小鼠实验中,使用Lazertinib(qd),在皮下和颅内病变中均有明显的剂量依赖性肿瘤消退,且在抑制肿瘤生长及OS方面都比相同剂量的奥希替尼效果更好。

 

I/II期临床试验共纳入105例经过EGFR-TKI治疗过的EGFR(+)晚期NSCLC患者。剂量递增组共33例患者,Lazertinib给药剂量为20-240mg,qd;剂量扩增组共72例,给药剂量为40-240mg,qd,21天为一周期。在91例可评估的患者中,ORR达到64%。其中T790M阳性的有76例,ORR为67%;T790M阴性(15例)的ORR为47%,明显较低。9例脑转移患者的颅内ORR为56%。

 

(图片源于希望树)

 

安全性:


最常见的AEs为皮肤瘙痒(12%)、食欲下降(11%),皮疹(11%)和便秘(10%)。3级以上不良反应比例为5%。药物暴露量与剂量正相关。没有观察到剂量限制性毒性。

 

TAK-788对20外显子插入疗效佳,DCR达94%

TAK-788是武田制药研发的不可逆EGFR-TKI(AP32788),可以抑制EGFR及HER2 20外显子插入突变,I/II期临床试验在进行中。试验纳入57例晚期NSCLC患者(经二线以上治疗占79%,20外显子突变有39名,HER2 20外显子插入突变13例,其余EGFR类型7例)。

 

(图片源于希望树)

 

TAK-788在80mg-160mg剂量范围内时,在18例EGFR 20外显子插入突变患者中有1例达到CR,6达到PR(3例待确认),6例SD,ORR为39%,DCR为94%,4名已确认有效的患者中位DoR超过222天,其中3名仍在临床组中。只有1例HER2 20外显子插入突变患者达到PR,而且有待确认。

 

(图片源于希望树)

 

安全性:

 

最大耐受剂量(MTD)及二期试验剂量为160mg,qd。常见≥3级AEs包括腹泻(6%)、恶心(6%)、呕吐(6%)、斑状丘疹(3%)、乏力(3%)、高血压(3%)和腹痛(3%)。

 

共4例患者出现剂量限制性毒性,其中80mg1例(3级肺炎),120mg1例(5级肺炎,死亡),160mg1例(3级口腔炎),180mg1例(3级腹泻)。

 

(图片源于希望树)

 

波奇替尼针对EGFR或HER2 20ins突变效果佳

2018年WCLC大会上,波奇替尼(poziotinib)的报道为EGFR和HER2的20ins突变患者带来了希望。细胞实验发现了波奇替尼与其他TKIs相比,其对EGFR及HER2的20ins变异细胞的杀伤所需的药物浓度,标准IC50浓度最低,表现出强势的抑癌效应。

 

 

在前期研究发现其对20ins突变的抑制效果后,波奇替尼II期开放性试验在美国安德森癌症中心(MDACC)进行。试验队列分为两组(EGFR-20ins+及HER2-20ins+),纳入治疗线数≥1的56例NSCLC患者(排除T790M+)。对于EGFR-20ins+的患者,波奇替尼ORR达55%,中位PFS达到5.5m。

 

 

波奇替尼在HER2-20ins+的NSCLC患者ORR也达到50%,PFS达5.1m。

 

 

安全性:

 

 

转自:找药宝典

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